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비만·당뇨병 치료에 쓰이는 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 계열 약물이 노화를 늦출 가능성을 보여주는 동물실험 결과가 잇따르고 있다.최근 세마글루티드를 투여한 늙은 암컷 생쥐의 수명이 약 12% 늘어났다는 연구 결과가 발표됐으며,지난해에는 같은 계열의 엑세나타이드가 체중 감소 없이 늙은 수컷 생쥐의 근력과 여러 장기의 노화 지표를 개선했다는 연구 결과가 나왔다.
두 연구의 설계와 결과는 다르다.최근 연구는 실제 수명 연장 가능성을 보여줬지만 약물 투여군의 식사량과 체중도 줄었다.지난해 연구는 체중이 거의 변하지 않아도 노화 관련 변화가 나타난다는 사실과 약물의 작용 경로를 확인했지만,수명은 측정하지 않았다.다만 이들은 GLP-1 약물의 작용이 항노화와 연결될 수 있다는 가능성을 보여줬다는 공통점이 있다.
노년기에 투여해도 중앙수명 12% 늘어
미국 캘리포니아대 버클리캠퍼스 다니카 첸 교수 연구팀은 생후 20개월 된 암컷 생쥐에게 세마글루티드 또는 생리식염수를 투여한 뒤 수명과 건강 상태를 관찰했다.생후 20개월은 생쥐의 노년기에 해당한다.연구 결과는 3일 국제학술지‘네이처’에 발표됐다.
세마글루티드는 비만 치료제 위고비와 제2형 당뇨병 치료제 오젬픽의 주성분이다.GLP-1은 음식을 먹은 뒤 장에서 분비돼 뇌에 포만감을 전달하고 혈당을 조절하는 호르몬이다.세마글루티드는 이 호르몬과 비슷하게 작용해 식욕과 체중을 줄인다.
세마글루티드를 계속 투여한 생쥐의 중앙수명은 834일로 대조군의 742일보다 92일,약 12% 길었다.중앙수명은 실험에 참여한 생쥐 가운데 절반이 생존한 시점을 뜻한다.젊을 때부터 약을 투여한 것이 아니라 노화가 상당히 진행된 뒤 치료를 시작했는데도 생존 기간이 늘었다.
건강 상태도 나아졌다.세마글루티드를 3개월간 투여한 생쥐는 낯선 공간에서 더 활발하게 움직였고 공간을 기억하는 능력도 좋아졌다.회전하는 막대에서 균형을 유지하거나 러닝머신을 달리는 검사에서는 운동 조절 능력과 근육 기능이 개선됐다.혈당을 조절하는 능력도 향상됐다.
몸속에서 나타나는 노화의 흔적도 줄었다.노화가 진행되면 기능을 잃은 세포가 쌓여 염증을 일으키고,세포에서 에너지를 만드는 미토콘드리아와 새로운 세포를 만드는 줄기세포의 기능이 떨어진다.세마글루티드 투여군에서는 만성염증과 세포노화,유전물질의 불안정성이 줄었다.근육의 에너지 생산 능력은 높아졌고,기억과 학습에 관여하는 뇌 해마에서는 새로운 신경세포 생성이 늘었다.
서영교 한국생명공학연구원 노화융합연구단 책임연구원은 “운동·인지 기능뿐 아니라 염증과 세포노화,미토콘드리아 에너지 생산 등 여러 노화 지표가 함께 개선됐다”며 “근육에서 미토콘드리아 관련 유전자 발현과 에너지 생산이 늘어난 점도 주목할 만하다”고 말했다.
칼로리 제한만으로 설명되지 않은 효과
다만 세마글루티드 투여군은 대조군보다 음식을 약 24% 적게 먹었다.적게 먹되 영양결핍은 피하는‘칼로리 제한’은 동물의 노화를 늦추고 수명을 늘리는 대표적인 방법으로 알려져 있다.세마글루티드의 효과가 약물 자체보다 식사량과 체중 감소에서 비롯됐을 가능성을 따져봐야 하는 이유다.
연구진은 세마글루티드 투여군과 먹이의 양을 같은 정도로 줄인 칼로리 제한군의 건강 상태를 비교했다.두 집단의 체중과 지방은 비슷하게 줄었지만 세마글루티드 투여군은 새로운 환경을 탐색하는 행동과 공간기억,혈당 조절에서 더 좋은 결과를 보였다.
먹는 방식도 달랐다.칼로리 제한군은 제공된 먹이를 비교적 빨리 먹고 긴 공복을 보낸 반면,세마글루티드 투여군은 줄어든 양을 하루 동안 나눠 먹었다.식사량은 비슷했지만 몸에 미친 영향은 같지 않았다는 뜻이다.
이재민 대구경북과학기술원(DGIST) 뉴바이올로지학과 교수는 “세마글루티드가 식사량을 줄이는 효과뿐 아니라 일부 생리 기능과 노화 지표에서 칼로리 제한만으로 얻는 것 이상의 개선을 보였다”며 “식욕 억제와 체중 감소를 넘어 노화 과정 자체에 영향을 미칠 가능성을 제시한다”고 말했다.
그러나 수명 실험에는 칼로리 제한군이 포함되지 않았다.세마글루티드가 같은 양을 덜 먹는 것보다 수명을 더 늘렸다고 결론 내릴 수는 없다.건강 기능을 비교한 실험도 집단별 생쥐 10마리로 규모가 작았다.
지난해에는 체중 감소 없는 항노화 효과 확인
다만 최근 연구의 한계를 보완할 만한 결과가 지난해 국제학술지‘셀 메타볼리즘’에 발표된 바 있다.연구진은 세마글루티드와 같은 GLP-1 계열 약물인 엑세나타이드를 수컷 생쥐에게 투여했다.체중과 식사량이 거의 변하지 않는 용량을 사용해 약물 자체가 노화에 미치는 영향을 살폈다.
생후 11개월 된 생쥐에게 엑세나타이드를 30주 동안 투여하자 앞발의 힘이 강해지고 회전하는 막대 위에서 균형을 유지하는 능력이 좋아졌다.체중과 음식 섭취량,공복 혈당은 대조군과 큰 차이가 없었다.체중이 거의 줄지 않아도 근력과 운동 기능이 개선된 것이다.다만 공간 학습과 기억력에서는 뚜렷한 효과가 나타나지 않았다.
뇌의 시상하부와 전두엽,심장,근육,그림으로 보는 창가의 토토대장,지방조직,백혈구 등에서는 노화에 따라 달라졌던 유전자 활동이 일부 젊은 생쥐와 비슷한 방향으로 바뀌었다.세포의 에너지 생산과 염증 반응,손상된 단백질과 노폐물을 처리하는 과정에서도 변화가 관찰됐다.
연구진은 뇌 시상하부가 이 과정에서 중요한 역할을 한다는 사실도 확인했다.시상하부는 식욕과 체온,에너지 사용 등을 조절하는 부위다.시상하부의 GLP-1 수용체를 약 절반으로 줄이자 심장과 근육,그림으로 보는 창가의 토토전두엽,백혈구에서 나타났던 변화도 약해지거나 사라졌다.GLP-1 약물이 시상하부를 통해 몸 전체의 대사와 노화 반응을 조절할 가능성을 보여주는 결과다.
이 연구는 체중 감소와 무관한 효과를 보여줬지만 생쥐가 실제로 더 오래 살았는지는 조사하지 않았다.최근 세마글루티드 연구는 수명 연장을 확인했지만 체중 감소의 영향을 완전히 분리하지 못했다.두 연구가 각각 풀지 못한 문제를 다른 연구 결과가 일부 보완하는 구조다.
이상열 경희대 의대 내분비대사내과·디지털헬스센터 교수는 “GLP-1 약물의 심혈관·신장·간 보호 효과가 단순한 체중 감소의 결과가 아니라 영양 상태를 감지하는 경로를 통해 노화 속도를 조절한 결과일 가능성을 보여준다”고 말했다.
사람의 수명 연장 근거는 아직 없어
두 연구를 하나의 증거처럼 단순하게 합칠 수는 없다.사용한 약물이 세마글루티드와 엑세나타이드로 다르고,생쥐의 나이와 성별,투여량과 기간도 달랐다.최근 연구는 암컷,지난해 연구는 수컷 생쥐만 대상으로 했다.약물이 어떤 경로를 거쳐 노화에 영향을 미쳤는지도 완전히 밝혀지지 않았다.
서 책임연구원은 “세마글루티드가 여러 노화 현상을 늦출 가능성은 보여줬지만 지방산 대사와 주요 세포 신호의 인과관계는 확인되지 않았다”며 “세마글루티드 투여와 칼로리 제한은 음식 섭취 방식과 대사 리듬도 달라 같은 원리로 작용한다고 보기는 어렵다”고 설명했다.
무엇보다 생쥐의 노화 지표가 좋아졌다고 사람의 노화가 늦춰지거나 수명이 늘어나는 것은 아니다.사람의 노화를 효과적으로 늦추고 수명을 연장한다고 입증된 치료법은 아직 없다.특히 고령자는 체중이 줄면서 근육까지 감소하면 근감소증과 낙상,영양결핍 위험이 커질 수 있다.정상 체중이거나 마른 고령자가 항노화를 목적으로 GLP-1 약물을 사용할 근거도 없다.
이재민 교수는 “이미 당뇨병과 비만 치료에 널리 쓰이는 GLP-1 수용체 작용제가 건강한 노화와 수명 연장에도 기여할 가능성을 종합적으로 보여줬다는 데 의미가 있다”며 “사람의 생리 기능 저하를 늦추고 건강수명을 연장할 수 있는지는 사람을 대상으로 한 연구에서 확인해야 한다”고 말했다.
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